重症埃博拉感染又遇脓毒血症，该患者命悬一

重症埃博拉病毒感染并发革兰阴性脓毒血症病例1例

检索：廖丹

翻译：徐朋（医院感染管理科）

编写、审核：徐子琴、张培金

编者按

重症埃博拉病毒感染，还并发革兰阴性脓毒血症，看到这两座大山一起袭来，编者深深地为这位患者担忧！命悬一线，到底能不能成功地逃脱死神的追逐呢？请看病例介绍。

摘要

在塞拉利昂被确诊感染埃博拉病毒病（EVD）的一位患者，被空运到位于德国汉堡的隔离机构进行治疗。在病程中，他出现了许多并发症，包括脓毒血症、呼吸衰竭和脑病。强化支持治疗后患者获得完全康复，包括高容量的液体复苏（在最初的72小时每天约10升）、广谱抗生素治疗和通气支持，并未使用试验性治疗。因需通过聚合酶链反应（PCR）测定法检测尿液（第30天）和汗液（在第40天的最后评估）中的病毒RNA而导致出院延迟，但是最后的阳性鉴定结果是在第14天的血浆中和第26天的尿液。这个病例表明埃博拉病毒病（EVD）的管理面临挑战，同时也表明重症EVD可以通过常规重症监护得到有效的治疗。

自年12月以来，扎伊尔埃博拉病毒（EBOV）疫情以前所未有的规模蹂躏了西非，重点是几内亚，塞拉利昂和利比里亚。目前的埃博拉疫情导致了该地区的公共卫生突发事件，尤其在医务人员中感染率高。相当数量的死亡病例发生在医务人员当中。一些国际的医务人员被送到欧洲和美国的专业中心。这个患者是世界卫生组织（WHO）在塞拉利昂工作的流行病学家，应WHO的请求，空运到我们隔离部门的。关于治疗高度传染性感染病的单位（UTHCI）的简要说明以及与生物安全4级实验室相似的感染控制措施，在NEJM.org上可查到全文。

入院时的病史和检查

第1天发病时（年8月18日），这名36岁男性患者出现萎靡不振、头痛、肌痛和关节痛等症状。第2天患者出现发热，考虑疟疾进行经验性治疗。在第2天到第6天，同时他还接受了头孢他啶经验性抗感染治疗。在第6天，使用实时逆转录酶（RT-PCR）方法测定EBOV阳性。在第7天患者因出现恶心、呕吐、腹痛和非血性腹泻入住塞拉利昂的一家治疗中心进行治疗。在第8天使用单次剂量的环丙沙星和甲硝唑，并开始静脉液体支持疗法，直到第10天被转到汉堡。

根据患者的病史，最有可能的感染来源是与有EVD症状的同事接触，他的同事在这位患者出现症状的10天前死亡。直到同事去世前3天，患者和他的同事在同一间办公室开会，并使用相同的洗手间设施。

入院时，患者临床症状稳定，体温升高（38.4°C），但其他生命体征均在正常范围内。当患者呼吸空气时血氧饱和度为97%，血压/80mmHg，心率87次/分。患者清醒状态、警觉、有完全的定向力。体格检查发现脱水和弥漫性腹部压痛，未见皮疹。

患者有无症状的慢性乙型肝炎病毒感染病史（通过PCR检测病毒DNA水平为00IU/ml，无肝功能障碍的证据）。与大量脱水和血液浓缩一致的实验室测试结果有血红蛋白水平为18.0g/dL，肌酐水平为1.9mg/dL（μmol/L）（正常范围，≤1.1mg/dL[μmol/L]）和轻度低钾血症（钾水平，3.4mmol/L；正常范围，3.5?5.0）。额外的异常实验室值包括血小板计数为×10^3/mm3（正常范围，?），天门冬氨酸转氨酶水平为U/L（正常范围50）和D-二聚体水平为33mg/L（正常范围，0.1?0.4）（表1）。

疟疾和登革热试验呈阴性。腹部超声显示下腔静脉完全塌陷，小肠和大肠肠壁明显水肿伴麻痹性肠梗阻和肠袢扩张。除肠系膜淋巴结肿大外，其余脏器均正常。完整描述的临床表现和另外的实验室检查结果见补充附录。

临床过程与管理

对症治疗

因为不能口服药物，入院后立即静脉给药治疗恶心、呕吐和发热。在补充附录中提供了有关各时间段使用的所有药物的概述以及关于试验性治疗的考虑。

基础液体和营养管理

启动最大的支持措施，主要目标是恢复和维持容量和电解质平衡。患者被运送到汉堡后的3天（发病第10天至第12天），每24小时超过毫升的粪便排出，患者被认为处于低血容量性休克的高风险（表1）。恶心和呕吐阻碍了口服补液，需每天高达10升的高容量复苏，第一周的净容量正平衡为30升，是稳定心脏循环值的必要条件。补液是在临床检查和反复下腔静脉超声检查下指导完成。持续低钾水平需要连续静脉补充相当于8?10mmol/h的氯化钾。为了满足容量和电解质补充的要求，于第15天置入中央静脉导管。

由于麻痹性肠梗阻、胃残留量伴严重呃逆，肠内营养不能耐受。尝试使用红霉素和新斯的明刺激肠蠕动失败，在第11天开始胃肠外营养，包括每天使用每公斤体重0.3g剂量的谷氨酰胺，可能有助于粘膜完整性。患者病情稳定后，在第17天开始肠内营养，给予低纤维标准配方。

临床过程与并发症管理

患者在第10天至第12天保持临床稳定。第13天停止呕吐，第15天停止高容量腹泻（0ml）。血红蛋白和肌酐水平在第12天恢复至正常范围，转氨酶水平逐渐下降（表1）。但患者在第13天出现发热（40.0°C）、低氧血症、心动过速、呼吸急促和腹痛。实验室研究显示白细胞增多（白细胞14.1×10^3/mm3）、嗜中性粒细胞升高（87%）和C反应蛋白水平升高（43mg/L）。这些发现被解释为由于粘膜完整性丧失和细菌易位引起伴随的继发性腹膜炎和脓毒症。

在第13天开始用头孢曲松进行抗菌治疗，当第14天晚上患者病情进一步恶化，白细胞计数增加（26.9×10^3mm3）时，改为美罗培南和万古霉素。在第12天抽取的血培养在UTHCI内进行，显示革兰氏阴性菌生长，对氨苄青霉素、环丙沙星和三代头孢菌素耐药，而对美罗培南敏感。在UTHCI的条件下，无法获得更多的先进工具来全面鉴别病原体和评估病原体种属。脓毒症时间表的概述如图1所示，显示在EBOVRNA负载已经下降的同时发生了新的、严重的全身症状。

患者的治疗过程中并发少量的胸腔积液、心包积液、腹水和肠壁水肿加重，这可能是由于EBOV内皮细胞细胞毒性和严格的容量管理而导致的血清蛋白浓度降低。在第15天，上述改变导致器官灌注不足，并发低血糖和乳酸性酸中毒，治疗采用了增加血容量、碳酸氢钠和40%葡萄糖溶液。

在第18天，在肺不张、容量负荷过重和伴精神状态改变的脑病的联合作用下出现了急性呼吸衰竭。因血小板减少症出现了鼻出血，而血液误吸，造成了呼吸状况进一步恶化。尽管有相对的禁忌症（胃轻瘫和精神状态改变），还是开始使用无创通气。间歇性无创通气8天后，患者逐渐康复，实验室指标开始正常化。然而，患者仍存在持续性心动过速（心率，每分钟至次）和高血压（血压/80至/mgHg），心电图和超声心动图检查结果正常。心律不齐和高血压对美托洛尔和可乐定无反应，但在第35天没有干预的情况下逐渐恢复。

患者的严重脑病持续了6天（14?19天），直到警觉缓慢改善。然而，脑病之后（20?25天）出现伴有幻觉的短暂性谵妄，对氟哌啶醇无反应，但在出院前自发消退。

EBOVRNA载量和血清学检测结果

转院前，在当地治疗中心的第6天和第7天，患者通过实时RT-PCR测定法已经检测到血EBOVRNA阳性。从到达汉堡当天（第10天），每天监测血浆EBOVRNA浓度。通过使用EBOV感染的VeroE6细胞作为抗原的免疫荧光测定法测定EBOV特异性IgG和IgM抗体的存在。血浆EBOVRNA载量从第10天开始降低，并在第17天开始变为阴性。抗EBOV抗体滴度稳定增加，IgM抗体的峰值滴度为1：，IgG抗体的抗体滴度超过1：,（图2）。

在第17天血浆EBOVRNA变为阴性后，进行了痰液、唾液、结膜拭子、粪便、尿液和汗液（来自腋窝，前额和腹股沟区域）的实时RT-PCR监测。唾液、痰液、结膜拭子和粪便在测试的第一天已经是阴性（第18天）。然而，尿液样品RNA保持阳性，直到第30天，汗液的RNA提取物在整个观察期间保持阳性，直到第40天。

此外，为了测试细胞培养物中的标本的感染性，VeroE6细胞接种于血浆、汗液和尿液（μL培养液每25cm2培养瓶）。将细胞培养物孵育40天，并通过免疫荧光测定监测细胞的病毒生长。埃博拉病毒在10-14天血浆样品获得的细胞培养当中被分离到，这期间埃博拉病毒RNA在血液中仍然被检测到。除此之外，仍然从第18、19、20、24和26天获得的尿液样品中分离出有活性的EBOV，而血浆中EBOVRNA最多9天被清除。在撰写本文时（第63天），在疾病第26天之后，所有临床标本（血浆、汗液和尿液）的细胞培养物没有检出有活性的EBOV。

从UTHCI和感染性疾病病房出院

在第28天，患者从UTHCI转移到具有屏障护理预防措施的感染性疾病病房，类似于生物安全3级实验室中使用的预防措施。除血浆RT-PCR检测结果阴性外，医院与当地和国家卫生当局之间的协议，患者转科的三个标准是临床康复、能控制大小便以及能够遵守指令。由于尿液和汗液中病毒RNA长期被检测到，从医院出院被推迟到第40天。在与当地卫生当局达成协议的情况下，所有PCR阳性的体液培养物20天均未检出感染病毒颗粒后病人出院。患者最终康复，所有实验室指标，包括肝酶水平在正常范围内，他能够在无照顾的情况下返回其在塞内加尔的家里。

感染控制措施

在UTHCI工作的工作人员穿密闭的服装进行防护，并配有高效颗粒空气过滤的呼吸器，以提供新鲜空气，最大气流为升/分。所有照顾患者的工作人员都没有被感染。有关单元和保护措施的更多详细信息，请参见附录。

讨论

我们报告了一名36岁的严重EVD病例，其中有许多并发症，但经过强化的常规治疗（即没有任何EBOV特异性治疗）而完全康复。治疗包括强化液体复苏、广谱抗菌治疗和通气支持。

在目前的EVD暴发中，分别在66%和68%的患者中观察到了腹泻和呕吐，腹泻和死亡有关。在目前的病例里，这些症状与严重肠病相关，包括麻痹性肠梗阻、大的胃残留量，与顽固性呃逆。目前的暴发数据表明，麻痹性肠梗阻是一种常见现象，其中的44%有腹痛，呃逆是有力的死亡预测因子。在我们的患者中，麻痹性肠梗阻阻碍了口服补液和肠内营养，并限制了口服实验疗法的潜在选择。在我们的病人中，麻痹性肠梗阻的预防口服补液和肠内营养和有限的潜在选择口服试验性治疗。根据最近的一份报告，这种情况强调了严重EVD患者积极的血容量补充的重要性。用于指导液体管理的有价值的工具是复查腹部超声、电解质、pH和乳酸盐水平等实验室检查。

患者还有严重的革兰氏阴性脓毒症，可能是由有炎症的肠道细菌易位引起的。在病毒载量已经下降时，脓毒症导致了严重的疾病（图1），表明可能是脓毒症导致了目前疫情中观察到的死亡，特别是在疾病发病后晚期发生的死亡原因之一。根据无国界医生组织的建议，塞拉利昂开始使用头孢他啶进行治疗，以避免出现脓毒血症。然而，菌血症在这种情况下与多重耐药革兰氏阴性菌有关，表明通过实验室检测（例如C反应蛋白）监测患者感染迹象的重要性。脓毒症可能促进了我们患者严重脑病的发展，并且可能至少能部分解释，在持续的埃博拉病毒暴发中分别在13%和6%患者中观察到的意识模糊和昏迷或意识不清。两种症状均与死亡有关。

尽管在当前的暴发中，呼吸衰竭很少发生，但是它代表一个不良结果的预测。在这种情况出现时呼吸衰竭发生在这个疾病的后期（18天）可能是因为肺不张、精神状态异常、容量超负荷和毛细血管泄漏等的共同作用。一个重要原因是在血小板减少情况下鼻出血后误吸，WHO报道称，牙龈出血在当前EVD暴发中，是死亡的最强预测因子。

总之，这个病例表明，通过一般性的重症监护措施，可使具有严重并发症的EVD得到成功治疗，Lamontagne及其同事提出了支持建议：即使缺乏新的EBOV特异性疗法，启用静脉补液、改进临床护理和实验室诊断，可以大大提高生存率。最后，密集多部位采样的机会可以详细了解EBOV病毒血症的实时动力学、体液免疫的发展以及体液中脱落的病毒RNA的演变。

表1.在疾病期间的临床变量、液体管理和实验室数值*

*数据从患者抵达德国汉堡开始，并在患者转到传染病病房的前一天结束。AST表示天冬氨酸氨基转移酶，、CRP代表C反应蛋白，ND表示未测定的。

#在第15天插入尿导管之前，测的是鼓膜温度（耳温）。通过医疗监护仪连续测量来评估最大呼吸频率，最低氧饱和度（使用脉搏血氧饱和度测量）和最快心率。没有测量吸气氧浓度，但是患者当时有使用鼻导管给氧。无创通气数据是在24小时内通过Evita2（Dr?ger）进行无创通气的小时数。

?静脉注射液包括5％葡萄糖溶液、SterofundinISO（布劳恩医疗用品）和静脉营养。

§口服液包括水、茶和口服营养（低纤维标准配方，1Kcal/mL）。

?在第16天插入粪便收集器。

‖在第16天插入鼻胃管。

**将肌酐的值转换为微摩尔每升微摩尔，乘以88.4。

图1.严重埃博拉病毒病患者血浆病毒RNA载量、脓毒血症和抗菌治疗的时间表

图中显示了血浆病毒复制下降（红线）以及白细胞增多（灰线）的发展和进程。最高的C-反应蛋白水平（毫升/升）显示在各自天数上显示为蓝色。进行血培养的时间在第12天由箭头标记。抗菌治疗的持续时间由灰色条示出。灰色虚线代表白细胞正常范围的上限。红色虚线表示逆转录酶-聚合酶链反应测定法中血浆中病毒RNA检测的下限。

图2.血浆、汗液和尿液中的病毒RNA负荷的时间线和血浆中的抗体滴度

图表左边的y轴表示病毒RNA负载(实线)。由于单次测量的剧烈的波动，尿液和汗液的曲线图显示为3天的移动平均值。图表右侧的y轴表示抗体滴度(虚线)。水平虚线表示逆转录酶-聚合酶链反应测定法检测病毒RNA的下限。

参考文献

KreuelsB,WichmannD,EmmerichP,etal.AcaseofsevereEbolavirusinfection







































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