死亡病例报告与分析丨甲亢性低钾周期性麻痹

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作者：郎昆马峻峰王玉明

目前，我国甲状腺功能亢进症的发病率高达1.3%。甲亢患者死亡的原因多数是在手术中发生甲状腺危象。甲亢性周期性麻痹（TPP）是甲亢的并发症之一，主要临床表现是甲状腺功能亢进、低钾血症、肌无力，患者可因呼吸衰竭而死亡。另外，持续的低钾血症还可引起心律失常。该病好发于男性，我国及日本、越南、菲律宾、韩国较为多见。我国TPP患者占男性甲亢患者的13%，好发年龄为30～55岁。有研究结果显示，TPP是环境因素、甲状腺毒症、基因易感性共同作用的结果。本研究拟通过对1例TPP死亡病例的讨论并结合国内外文献进行的分析，探讨患者的死亡原因及TPP的发病机制，提高对TPP患者的临床治疗和管理水平，以降低发病率、死亡率，提高预后的转归。

1.病例资料患者,男,25岁,年9月在昆明医院确诊为甲状腺功能亢进症周期性麻痹，患甲亢10年，期间多次发生低钾血症，平时服用甲硫咪唑控制甲状腺功能亢进，低钾时口服氯化钾补钾，无其他慢性疾病史。患者入院的前1天曾行走7km，活动后自觉四肢酸痛、无力，未予处理。入院前7h，无明显诱因出现四肢乏力、双下肢活动受限、双上肢活动稍差等不适，口服补钾无明显好转后急诊入院。入院查体：体温36.3℃，心率94次/min，呼吸频率18次/min,血压/88mmHg）；一般情况可，四肢肌张力减弱（双下肢肌力Ⅰ～Ⅱ级，双上肢肌力Ⅲ～Ⅳ级）。实验室检查结果：钾1.74mmol/L，钙2.11mmol/L,血糖8.94mmol/L,促甲状腺激素（TSH）0.01mIU/L，三碘甲状腺原氨酸（T3）3.68nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）10.41pmol/L，甲状腺素（T4）.74nmol/L，游离甲状腺素（FT4）31.45pmol/L，甲状腺球蛋白（TG）19.64ng/mL，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）17.94IU/mL，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）.00IU/mL。心电图：P-R间期延长，Q-T间期显著延长，部分导联ST-T改变，不完全右束支传导阻滞。心脏和肺部检查均无明显异常，排除甲亢性心脏病和肺部疾病。入院诊断：（1）TPP；（2）甲亢。2.治疗和临床转归入院时给患者口服10%氯化钾注射液40mL，持续静脉滴注5%NaCl溶液mL（含10%KCl15mL），同时给予碘复方电解质补充液和持续心电监护。口服补钾3h后，患者的血钾水平低至1.5mmol/L，出现呼之不应的情况，压眶无反应，心率76次/min，呼吸频率8次/min，呈叹气样深大呼吸，血氧饱和度76%（在面罩吸氧5L/min的情况下），血压测不出、心音弱、四肢湿冷、小便失禁。予以开通第2条静脉通道[持续静脉滴注5%NaCl溶液mL（含10%KCl15mL）]、导尿，4min后患者出现心跳、呼吸停止，大动脉搏动消失，肢端厥冷，口唇发绀，予以持续胸外按压并急行气管插管、强心、抗休克治疗，经心肺复苏、血管活性药物使用及电除颤抢救无效，宣布死亡。3.讨论钾是生命活动所必需的重要电解质之一，对维持神经肌肉细胞膜应对神经冲动的传导起决定作用。低钾血症是指血清钾3.5mmol/L。当血清钾3.0mmol/L时患者可表现为易疲乏或骨骼肌酸胀；当血清钾2.5mmol/L时可出现两侧对称的全身弛缓性肌无力。严重低血钾时，还可累及膈肌、呼吸肌，出现呕吐、呼吸困难，累及心肌时则会发生心律失常，甚至可以导致Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速。这种心动过速患者仅有少部分可以恢复为窦性心律，大部分可进一步发展为心室颤动等致命性心律失常。TPP患者导致严重低钾血症的原因是钠-钾-三磷酸腺苷（Na-K-ATP）酶活性增强，导致转移入骨胳肌细胞内的钾过多，造成细胞外低钾。TPP患者Na-K-ATP酶活性增强的生理机制为：（1）过多的甲状腺激素可使β肾上腺素能受体兴奋，血浆肾上腺激素升高，从而使Na-K-ATP酶活性明显增强；（2）甲状腺功能亢进时机体对胰岛素的敏感性降低，导致糖耐量异常、高胰岛素血症，从而使Na-K-ATP酶活性明显增强；（3）男性TPP患者雄激素水平较高，高水平的雄激素可增加Na-K-ATP酶的活性，而雌激素和黄体酮可以降低Na-K-ATP酶活性，这可能是女性不易患TPP的原因；（4）有研究结果显示，TPP患者肾素-血管紧张素-醛固酮激素水平升高，醛固酮合成增加，促使肾脏排钾增多，这可能是导致低钾血症的原因之一，但有无高尿钾排泄目前尚存在争议。在某些诱因的作用下，上述作用可突然加速，使细胞外液中的钾离子快速、大幅降低，出现严重低钾血症及周期性麻痹表现，严重者可出现致命性心律失常而死亡。有研究结果显示，气温变化、疲乏或剧烈运动、过饱、腹泻、精神紧张、高碳水化合物饮食等情况可以诱发TPP。回顾分析本病例，患者入院的前1天曾剧烈运动（步行7km）,活动后自觉四肢酸痛,是TPP急性发作的诱因。患者为青壮年男性，既往患甲亢10年，且甲状腺激素水平控制不良，Na-K-ATP酶活性增高导致低钾血症作用加速，并在入院的前1天剧烈运动，诱发TPP急性发作，最终导致严重低钾血症。患者在剧烈活动后自觉四肢酸痛、无力，未予处理，由于缺乏相关认识，患者家属误认为其“运动过量”，贻误了治疗的时机。医院时，患者已出现恶性心律失常及休克表现，同时伴有呼吸肌麻痹，血清钾仅为1.74mmol/L。心电图显示Q-T间期延长，证明患者呈明显的低血钾表现。虽然入院后临床已考虑到TPP并发急性低血钾的可能性，给予了静脉补钾，但由于甲亢原发病的存在，患者甲状腺激素控制不良导致血钾快速降低，而且降低的速度接近甚至超过了补钾的速度。最终，患者因低血钾诱发室颤而死亡。有研究结果显示，有效治疗甲亢可以降低TPP发生的风险，治疗的关键是找到患者甲状腺功能亢进的原因并制定有效的治疗方案。本例患者虽然定期服用甲硫咪唑，但甲状腺激素水平并未得到很好的控制。对比国内外关于TPP患者的治疗方案，国外治疗TPP采用β受体阻滞剂缓解甲亢症状，而国内只有在甲亢患者出现心悸、心率加快时才使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂可以抑制Na-K-ATP酶活性的增强，延缓钾离子向细胞内转移，帮助控制甲状腺功能亢进，比单独补钾能更迅速地减轻肌无力的症状。在最新的美国甲状腺协会《甲状腺功能亢进症和甲状腺毒症的其他原因的诊断和管理指南》中，强调β受体阻滞剂是甲亢起始治疗的重要药物，并强调β受体阻滞剂治疗需一直维持到甲状腺激素水平正常。在急性发作时应进行快速补钾和服用β受体阻滞剂治疗。虽然低钾血症和周期性麻痹是TPP患者的标志性症状，但很多患者早期并没有明显的临床表现，往往在因严重低钾血症和周期性麻痹就诊时才确诊。因此,甲亢患者应定期复查甲状腺功能和血钾、尿钾水平，防止严重的低钾血症持续存在。目前,国内有关TPP的报道多集中于低钾血症时的补钾治疗，并未深入探讨低钾血症的生理机制和β受体阻滞剂在TPP预防和治疗中的作用。TPP多见于亚洲国家，不同患者TPP的复发频率以及经补钾、抗甲状腺激素治疗后疗效不同，说明有必要对TPP的病理生理机制进行深入研究。骨骼肌上存在大量内向整流性钾离子通道（Kir），既可促进钾离子的胞内转移，也可调控其外流。Kir家族中Kir2.6和Kir2.1与TPP的发生、发展密切相关。KCNJ18基因编码骨骼肌细胞的Kir2.6，甲状腺激素可以与该基因序列结合增强KCNJ18基因的表达,使Kir2.6的功能增强，导致钾离子内流增加，从而发生低钾血症。在包括我国和美国、巴西、法国、新加坡在内的多个国家的TPP患者中发现了KCNJ18基因的突变，但不同国家的患者的突变位点各不相同，如RH、TM、KR、RX、QX等，KCNJ18基因的突变率分别为高加索地区33.0%、新加坡26.0%、中国香港1.2%、中国内地3.0%。通过比较发现非亚裔人群KCNJ18基因的突变率较高，说明TPP患者的主要致病基因可能不是KCNJ18。因此，国内外学者开始研究编码Kir2.1的KCNJ2基因。Kir2.1在骨骼肌和心肌中高度表达,其决定了肌细胞的电生理机制，维持肌细胞膜的稳定，可能与TPP的发病有关。目前还未在TPP患者中发现KCNJ2基因的突变，但非编码区序列rs（该位点位于KCNJ2基因下游75kb处）和rs（位于KCNJ2基因下游kb处）与KCNJ2基因编码区内的单核苷酸多态性（SNP）存在显著的连锁不平衡关系。rs和rs位点的突变影响了编码Kir2.1的KCNJ2基因的表达，增强了Kir2.1的功能，使钾离子内流增加,从而导致低钾血症的发生。不同国家和地区发现的KCNJ2基因的突变位点不同，在泰国和中国台湾地区人群中发现了rs位点的突变，在中国香港地区和韩国人群中发现了rs位点的突变，在中国四川地区和江西、贵州、陕西地区人群中发现rs位点和rs位点均发生了突变；泰国和韩国人群均只有1个位点发生突变，而中国人群rs位点和rs位点均发生了突变，且3个国家之间突变位点的基因频率不同。中国不同地区人群之间突变位点和频率亦有差异，台湾和香港地区人群只有1个位点发生突变，而大陆地区人群2个位点均发生了突变，且突变的基因频率亦有差异。见表1。关于非亚洲国家人群中rs位点和rs位点的突变情况还未见报道，但可以肯定的是KCNJ2基因rs位点和rs位点的突变导致了Kir2.1功能的改变，因此KCNJ2基因可能是TPP的致病基因。综上所述，TPP患者可能会因难以纠正的低钾血症导致心脏骤停而死亡。发生过低钾血症和肌肉无力症状的甲亢患者应定期监测甲状腺功能和血钾、尿钾水平，在TPP急性发作期应快速补钾并服用β受体阻滞剂，严格控制因甲状腺激素水平过高诱发的低钾性周期性麻痹。TPP常见于亚洲国家，KCNJ2基因突变与TPP的发生、发展密切相关，因此对其的深入研究有助于了解TPP的发病特点和临床转归。

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