胃癌腹膜转移规范化治疗
2017-1-5 来源：不详 浏览次数：次腹膜转移是影响胃癌病人长期生存和生存质量的重要因素。胃壁的高度浸润、腹膜转移和约占半数以上腹膜转移形式的复发胃癌，是胃癌死亡的主要原因。近年来，诸多临床研究为提高腹膜转移性进展期胃癌的治疗效果，改善病人的预后提供了理论依据和前景。
1.腹膜转移的风险因素与治疗选择
胃癌腹腔转移的形成取决于癌细胞的转移能力、活性、腹膜间质的特性及癌细胞与间质的相互作用。Ⅳ型胃癌，浆膜浸润、低分化腺癌，浸润性增殖发育的癌，具有强烈的腹膜转移潜能和活性，是腹膜转移的高风险因素。具有腹膜转移潜能、活性的癌细胞“种子”是腹膜转移的前提。癌干细胞与乳斑在腹膜转移中扮演了重要的角色。腹膜转移一旦形成，即确定病人的不良预后。腹腔转移的病情演变可以从脱落细胞阳性、腹水贮留、肠梗阻、癌性腹膜炎、胃积水、胆道梗阻等各种病理状态形成。外科治疗依据其状态而确定，采取相应的治疗方针。
腹膜转移的治疗基本方针是遵从其程度实施，轻、中度腹膜转移采取SP疗法全身化疗；对于重度的腹膜转移，SP不是标准疗法，应酌情选择其他疗法。迄今为止，尚无规范化、标准化的治疗标准，但许多正在研究的实验，项目已经显示出良好的前景。
2.腹膜转移的全身化疗
对于胃癌腹膜转移，化疗是主要的治疗手段。一线治疗的方案，日本采用SPIRITS试验的方案S-1+CDDP（CS）疗法，欧美采用英国REAL-2试验，美国V试验证明表柔比星+CDDP+5氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨和多西紫杉醇+CDDP+5-FU为有效的方案。尽管方案各异，但以氟尿嘧啶类和铂类药物为基础的化疗是一致的。另外，腹膜转移的程度（以转移灶的范围来确定，范围由微小转移灶至全腹腔转移）不同，其化疗方案也不尽相同。
腹腔游离癌细胞阳性或微小转移程度的腹膜转移，因对化疗的敏感性强并能致腹膜转移消失及化疗中的治愈切除，预后明显改善。广泛转移是以全身化疗为主要的治疗。日本《胃癌处理规约》（12版）定义的P2/3（尚无腹水，梗阻者），主要采用CS疗法。Koizumi等报道S-1+顺铂与单独S-1用药比较的SPIRITS试验证实CS疗法对腹膜转移更为有效。日本JCOG试验是对有癌性肠管狭窄、癌性腹水的中度腹膜转移Ⅲ期临床试验，是5-FU持续静脉给药的标准治疗与MTX/5-FU（MF）时间差疗法的比较性研究，中位生存期9.5个月vs.10.6个月，HR=0.94（0.72～1.22），P=0.31，两者差异无统计学意义，但其能获得10个月的生存时间而且安全。高度腹膜转移病例的治疗尚无统一标准的规范化治疗。
目前，基于ISO-5FU10试验，通常选择5-FU/l-LV疗法。针对重度腹水者，mFOLFOX-4疗法的Ⅱ期临床试验报告相对危险度（RR）为33.3%，总生存期（OS）为8.8个月。
癌性腹膜炎化疗方案的选择受其转移程度的制约。其化疗是在氟尿嘧啶类和铂类药物的基础上进行调整。如肠梗阻时肠道排泄和吸收的药物，CPT-11、S-1无法应用。大量腹水的病例CDDP会损害肾功能，加重病情而受到限制。
3.腹腔内化疗的分类与选择
腹腔内化疗的理论基础是全身化疗药物在腹腔内和腹膜表面的浓度，不如药物直接在腹腔内更易形成局部的高浓度和直接作用于肿瘤细胞。
腹腔内化疗分为治疗性的腹腔内化疗和预防性的腹腔内化疗。治疗性的腹腔内化疗是针对开腹或腹腔镜检査证实为腹膜转移或CY阳性的腹腔内化疗。实践证明高效、高浓度抗癌药多次反复腹腔内给药具有一定的疗效，如MMC，DOC+PTX腹腔给药与全身化疗并用等，但其副反应也是明显的，如粘连、药物分布不均、多次投药受限等等。Fushida等以P1、P2、P3为研究对象，S-1+DOC腹腔内给药的第Ⅰ、Ⅱ期临床试验，共55例，12个单位参加，观察27.6个月，MST16.2个月，显示S-1+DOC腹腔内给药的有效性。Kuramoto等报道的POCY1病例腹腔内化疗的研究显示，开腹时CDDP投药组5年存活率为4.6%，但大量生理盐水冲洗后CDDP给药组5年存活率可达43.8%（P＜0.01）。
另外一项PHOENIX-Gc试验是对腹膜转移胃癌S-1+紫杉醇经静脉、腹腔内并用与S-1+CDDP并用疗法比较的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，年存活率为78%，中位生存期为23.6个月，PR/SD/PD为10/6/2，有效比率56%，目前正在进行Ⅲ期临床试验。日本正在进行的INPACT试验是以大型Ⅲ型、Ⅳ型胃癌CY1/P1为对象，多中心、前瞻性的Ⅰ期腹腔内化疗比较性研究，此试验以能切除病例为对象，腹腔内应用紫杉醇，控制复发。
预防性的腹腔内化疗是对根治切除后腹膜复发可能性高的病例预防性术中或术后腹腔内化疗。日本的JC0G-2试验是以CY0治愈切除、浆膜浸润阳性的胃癌为研究对象的一项腹腔内预防性化疗的研究，手术当日CDDP腹腔投药，14～16天CDDP/5-FU疗法，UFT服用1年，共计例。与单独手术疗法组比较，两组在存活率、复发率上差异无统计学意义。显示CDDP单次腹腔用药并不能控制腹膜复发，而且术后肾功能损伤是不容忽视的。因此，认为临床不应推荐此方案。
韩国的AMC试验也是针对可治愈切除、浆膜浸润阳性的胃癌的RCT研究（临床Ⅲ期试验），iceMFP组术中CDDP腹腔内给药+手术后第1天单次MMC静脉给药，5-DFuR12个月和6次CDDP每月给药与Mf组术后3～6周单次MMC静脉给药，5-DFuR3个月口服组的比较性研究。iceMFP组5年存活率为8.9%（59.2%vs.50.3%），5年无复发存活率为7.6%（53.9%vs.46.3%）。
4.腹腔内温热化疗（HIPEC）的应用
HIPEC作为腹膜转移治疗手段在临床应用多年，但其治疗效果的确切性、有效性和应用前景尚无统一的意见。日本《胃癌治疗指南》（版）将其定位于临床研究，版指南对此无记载。一些临床研究显示HIPEC在改善症状和预后具有价值。片山等报告CY1行HIPEC治疗组5年存活率可由10%上升为45%，胃硬化型癌无其他非治愈因素存在时，HIPEC具有改善预后的作用。Fujimura等报道的一项RCT研究显示HIPEC具有改善预后的效果，强调抗癌药物的灌流作用是主要原因。但也有些研究持不同意见，Kunisaki等的研究则并不提示HIPEC的预防性化疗的有效性。腹腔内温热化疗也同其他的腹腔内化疗一样，分为治疗性HIPEC和预防性HIPEC。
20世纪90年代日本的针对浆膜胃癌P0组病例的RCT研究证实，预防性HIPEC可延长生存时间，5年存活率为50%～66%，而对照组为28%～44%。关于治疗性HIPEC的效果，Yonemura等报道其2年存活率为16%，5年存活率可达12%。Katayama等的研究显示2年存活率为44%，5年存活率为11%。Yan等关于多个RCT的荟萃分析结果表明HIPEC有改善胃癌腹膜转移的预后作用。
HIPEC使用的温度为42°C（41℃～45℃），轻度的局部升温效果佳，43°C以上长时间化疗时，腹腔内广范围的灼伤会增加术后的风险。HIPEC应用的药物主要为CDDP、MMC、p-16和紫衫烷类药物。
5.腹膜转移的手术治疗及CYI处理方针
腹膜转移（P2，P3）的手术治疗主要用于腹膜转移所致的外科并发症的处理，如肠梗阻等，既往积极地扩大手术如左上腹脏器全切除，腹膜切除合并围手术期化疗等的尝试证实其效果是有限的，腹膜转移不是胃癌手术治疗的适应证。
近年含新型化疗药物的综合性的治疗与治愈性手术的并用，能使腹膜转移的病人获益，尤其是CY1/P1的腹膜转移。CY1腹腔冲洗液脱落细胞学检査为阳性（含开腹、腹腔镜下），因腹膜复发风险极高，预后不佳，与P1等同。因此，日本《胃癌处理规约》（14版）定义CY1为M1，属于Ⅳ期，同时在年的第3版《胃癌治疗指南》中主张采用化疗和对症治疗等治疗方法。TNM分类第7版中M1-远端转移含CY1病例，NCCN指南推荐采取化疗及姑息性治疗。作为M1除非因外科急症情况下，腹膜转移不是手术的适应证，全身和局部化疗等综合性治疗是其重要的选项。
近年CY1的预后以及治疗效果因新型抗癌药物的引入有了明显改善，S-1新型抗癌药物引人治疗前，CY1的5年存活率仅为15.4%以下。以S-1为核心的化疗药物应用后改善了其生存状况，日本的两项前瞻性的研究证实其治疗的有效性。CC0G试验是针对CY1病例，胃切除后6周内开始S-1给药，6周为一个疗程的前瞻性Ⅱ期临床试验，中位生存时间为23.4个月，5年存活率为26%。CC0G试验同样在胃切除后6周内开始化疗，5周为一个疗程，S-1+CDDP、CDDP60mg/m2，5个疗程，其后持续应用S-1，也显示出同样的疗效。SPIRITS试验也提示S-1与顺铂并用具有增强顺铂的治疗效果。
不仅如此，一些研究发现CS疗法能使腹膜转移消失从而获得治愈性切除，提高长期存活率。因此，术前化疗+治愈性切除的治疗策略的研究成为 Okabe等报道一项关于S-1+顺铂化疗后手术的回顾性研究，腹腔镜诊断腹膜转移41例为研究对象，腹膜转移程度的标准采用日本《胃癌处理规约》（12版）标准（P1-P3分类）和腹膜转移癌分期（PC分期）标准。化疗方案采用与SPIRITS试验同样的方案，2个疗程后腹腔镜检査或手术探査。41例中19例（46%）腹膜转移完全消失。P0CY例中7例（70%）完全消失，P19例中5例（56%）消失，P29例中6例（67%）消失，P3消失率为8%。PC分期中Ⅰ期、Ⅱ期消失率分别为56%、55%。CS化疗后32例获得D2清扫，54%获得R0切除，而且R0切除能明显延长生存时间，5年以上生存者均为P0CY1和P1～P2病例。因此，认为P0CY1、P1～P2、CS疗法后腹膜转移消失以及能R0切除者能获取长期生存的可能。
日本的KYUH-UHA-GC03-01临床试验是针对汉期腹膜转移的术前化疗CS疗法+手术的RCT研究，51例腹腔镜下证明腹膜转移例行术前化疗，P0CY1的12例细胞学诊断阴性，行R0切除，其他病例腹膜转移者仅有40%的R0切除率，提示局限性的腹膜转移，术前化疗后细胞学诊断阴性化和R0切除是可能的。日本的JC0G试验是以Ⅲ型、IV型胃癌为对象，腹腔镜检査P0CY0、P0CY1、P1CY0、P1CY1的病例，术前化疗采用CS疗法，2个疗程后手术与单独手术组比较的前瞻性性研究。目前，结果尚未得出。
小林等报道一组CY1为惟一的非治愈因素的病例实施手术后辅助化疗的结果，81例的5年存活率为24%，中位生存时间为d。另外，石神等报道腹腔内化疗与全身化疗并用后手术的研究结果，-1+PTX疗法与腹腔内PTX给药，腹水细胞学诊断阴性或腹膜转移灶消失或明显缩小后胃切除。P1或CY1初发癌例中60例手术，术前化疗中位值4（1～16）疗程，全胃切除约占90%，D2为28例，D1+为32例，R0切除42例（70%），中位生存期为34.5个月，P1/P0CY1为11例，2年存活率为81%，P2、P3为49例（55%），未切除40例，中位生存期为13.0个月，R0切除5年存活率为39%，R1或R2为0。
由此可见，非治愈因素仅限于P1/P0CY1程度的病例，应优先手术切除，其后辅助化疗或术前化疗及治愈切除都有改善腹膜转移预后的效果。
关于CY1病例的手术适应证和手术范围的研究资料甚少，临床研究实施的手术是D2标准手术，但在临床实际工作中针对CY1胃癌病例的手术选择应将影响因素计入其中，N3、CY化疗非转阴者、R1/2切除、Boirman4型、CY阳性细胞数10个以上者，预后极其不佳，应以综合治疗为宜。
参考文献（略）
（来源：全文发表于《中国实用外科杂志》，，34（07）:-.作者单位：大连医院）
