反复黏液脓血便腹痛1例
2018-7-1 来源：不详 浏览次数：次作者：医院消化内科赖雅敏钱家鸣
溃疡性结肠炎（UC）诊治是消化病的难点之一。由于病情表现多样，治疗涉及的临床问题多，临床工作者往往需要采取以指南为基础的个体化诊治策略。本病例中介绍了典型的UC患者诊治经过，其早期治疗并不规范[间断使用5氨基水杨酸（5-ASA），症状好转后就自行停药，未能规律维持治疗和监测]，并且在后期激素治疗中合并机会性感染，使病情愈发复杂。详情看下文：
入院情况
主诉患者男性，43岁，因“反复便血伴腹痛3年，加重2周”于年3月27日收入院。
现病史患者年出现大便表面带鲜血，每次鲜血量约5ml，4～5次/天，大便为黄色成形软便，伴里急后重，左下腹绞痛，排便后好转，左氧氟沙星治疗1周后症状缓解。年3月再次出现便血，为稀糊便，便血混合，5～6次/天，每次便血约5ml。外院查结肠镜示，溃疡性结肠炎（直乙型）（具体不详），给予美沙拉嗪1g，qid，患者症状间断有缓解。年2月患者自行停用美沙拉嗪。年12月底再次出现便血，初为2～3次/天，年3月大便次数增加为每天10次，每次便血～ml，鲜血为主。外院年3月16日加用氢化可的松mg，qd，iv（共10天），同时美沙拉嗪治疗，症状无明显缓解。年3月18日我院行结肠镜检查，进镜70cm至回肠末端5cm，横结肠肝曲以远黏膜弥漫性显著充血水肿，血管纹理消失，可见点状糜烂，片状不规则溃疡，可见较多指状息肉，表面充血明显，肠腔内较多脓性分泌物，有自发出血（图1）。
??????图1肠镜显示（年3月18日）：横结肠肝曲以远黏膜弥漫性显著充血水肿，血管纹理消失，可见点状糜烂，片状不规则溃疡，可见较多指状息肉，表面充血明显，肠腔内较多脓性分泌物，有自发出血
诊断意见：溃疡性结肠炎，（广泛结肠炎型，活动期，重度，内镜评分3分）。病理检查显示，结肠黏膜急性及慢性炎，隐窝结构紊乱，可见隐窝脓肿。
年3月25日因便血就诊我院急诊，体温最高38℃，查血常规未见明显异常，肝肾功：K+2.6mmol/L，白蛋白（Alb）30g/L，余正常。大便潜血（+），红细胞（RBC）满视野/高倍镜视野（HPF），白细胞（WBC）大量/HPF。立位腹平片：肠梗阻不除外。予禁食水、补液、补钾等治疗。起病以来睡眠饮食不佳，小便正常，大便同前述，体重下降10kg。
既往史无殊。
个人史吸烟20年，每天20支，已戒3年。饮酒20年，每天g，已戒3年。
查体生命体征平稳，全身浅表淋巴结未及肿大，心肺无阳性体征，左下腹压痛、反跳痛，无肌紧张，肝脾肋下未及。
肛门指诊（右侧卧位）：进指3cm在9点钟方向可及一个直径1cm肿物，质软、活动、无压痛，退指指套可见鲜血。
首次讨论：疾病评估和既往疗效不佳的原因
近10年来我国因炎症性肠病（IBD）就诊人数明显增加，已成为消化系统常见病。UC缺乏诊断的金标准，主要结合临床表现、内镜和病理组织学进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础上作出诊断。
UC最常发生于青壮年期，高峰年龄约为20～49岁。临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4～6周以上，可有皮肤、黏膜、关节、眼和肝胆等的肠外表现。结肠镜检查并活组织检查是UC诊断的主要依据。结肠镜下UC病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为：①黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失，黏膜充血、水肿、质脆、自发或接触出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙、呈细颗粒状；②病变明显处见弥漫性、多发性糜烂或溃疡；③可见结肠袋变浅、变钝或消失以及假息肉、桥黏膜。
该患者青壮年男性，慢性病程，病情反复。临床主要表现为反复血便、腹痛，肠镜下表现为横结肠肝曲以远黏膜弥漫性显著充血水肿，血管纹理消失，可见点状糜烂，片状不规则溃疡、较多指状息肉，表面充血明显，肠腔内较多脓性分泌物，有自发出血。
据年我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见，该患者典型临床表现、结肠镜特征及黏膜活检结果，溃疡性结肠炎诊断明确，下一步应：①疾病评估，以利于全面估计病情和预后，制定治疗方案；②鉴别诊断，应与病情评估同时进行不可偏废。
初步疾病评估初步评估应该包括4部分内容：临床类型、病变范围、疾病活动度、肠外表现和并发症。UC的临床类型可简单分为初发型和慢性复发型，该患者经历过临床缓解期再次出现症状，符合慢性复发型。蒙特利尔分类将UC分为E1直肠，E2左半结肠及E3广泛结肠。与以往分类不同，E2及E3仅以脾曲为界。该患者显然属于E3广泛结肠型。病情活动通常用Truelove-Witts分型，该分型涉及便次、便血、脉搏、体温、血红蛋白、血沉，该患者入院初的表现符合重度（排便次数6次、便血50%、体温37.8℃、心率90bpm）。并发症方面:该患者在急诊立位腹平片提示“肠梗阻”，应该警惕低钾血症后麻痹性肠梗阻，部分重症患者还可能在此基础上出现中毒性巨结肠，针对此情况应该注意监测腹部症状体征，检查血钾、白蛋白，必要时复查立位腹平片。
进一步的病情评估还应该涉及：既往治疗情况是否规范足量足疗程，治疗效果如何，病情复发的诱因是什么，有无特殊既往史及家族史。因此病史询问中还应该体现如下的信息：①以往用药的名称及用量、疗程，尤其是重要药物如5-ASA、激素和免疫抑制剂。药物治疗的规范性及患者的依从性是病情控制的关键。患者病程早期使用过5-ASA，但并未规律维持用药。近期复发后使用过静脉激素，但效果不明显。②此次病情复发的可能诱因是什么？如不洁饮食、饮食不当、劳累、情绪波动、药物调整。感染也常常是病情复发的重要原因。即使无法确定诱因，在治疗中也应该注意预防上述情况。③治疗效果欠佳的原因：初发的黏液血便患者应该充分鉴别诊断，包括感染、自身免疫性疾病、肿瘤及血管病变等。
既往治疗效果不佳的原因该患者已有3年病程，诊断基本明确，但此次治疗效果不佳原因为何？这就涉及到进一步的鉴别诊断问题：①是否合并感染，巨细胞病毒（CMV）感染是UC鉴别的重点，原发的CMV感染导致类似UC的肠道改变，而重度UC或在免疫抑制剂维持治疗病情处于缓解期患者出现难以解释的症状恶化时，应考虑合并CMV感染的可能，可行CMV-DNA定量及肠镜下活检HE染色找巨细胞包涵体及免疫组织化学染色明确。艰难梭菌感染也对重度UC产生类似的效果，应行粪便艰难梭菌毒素试验除外。肠结核通常有肠外的结核病表现，如呼吸道症状及结核中毒症状，应该在鉴别时完善肺部影像学及结核菌素试验（PPD）、血沉（ESR）、结核感染T细胞斑点试验（TB-SPOT）；②是否合并血栓：UC急性期可有全身炎症反应、脱水、低白蛋白、高凝等情况，存在缺血性肠病的可能性，因此检查凝血D二聚体、肠系膜血管超声有助于鉴别除外；③治疗力度不够：指南对于重度UC的用药建议为甲泼尼龙40～60mg/d或者氢化可的松～mg/d。
因此，诊断的步骤应该是在充分评估疾病及鉴别诊断除外其他疾病的基础上进行。
入院诊断和检查结果
入院诊断溃疡性结肠炎（UC）（慢性复发型、广泛结肠型、活动期、重度），痔疮。
入院后检查入院完善相关检查。血常规：白细胞（WBC）9.09×/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）69.2%，血红蛋白（HGB）g/L，血小板（PLT）×/L。
尿常规：尿胆原（UBG）33μmol/L。粪便常规+潜血（OB）：WBC满视野/HPF，OB（+），外观红褐色稀便。粪便艰难梭菌毒素A/B（CDAB）：阴性。粪便寄生虫及幼虫鉴定：未见。
肝肾功能：K+3.9mmol/L，白蛋白（Alb）27g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）25U/L，肌酐Cr（E）72μmol/L。凝血功能检测：凝血时间（PT）12.1s，活化部分凝血酶时间（APTT）22.0s。
铁4项+叶酸+维生素B12检测：铁离子浓度30.2μg/dl，转铁蛋白（TRF）0.83g/L，总铁结合力（TIBC）μg/dl，维生素Bpg/ml，血清叶酸（SFA）1.7ng/ml。
腹部B超、胸部X线和立位腹平片：未见明显异常。
感染四项：（-）。降钙素原（PCT）：0.10ng/ml。G试验：.7pg/ml（阳性）。肥达外斐反应试验：阴性。结核感染T细胞斑点试验（TB-SPOT）。巨细胞病毒（CMV）-IgG阳性，CMV-IgM阴性。CMVpp65结果为1个阳性细胞/2×WBC。CMV-DNA阴性。血沉（ESR）28mm/h。超敏C反应蛋白（hsCRP）68.45mg/L。Ig及补体检查：正常。抗核抗体谱3项（-）。
炎症性肠病相关自身抗体谱：抗中性粒细胞胞浆抗体（IF-ANCA）（+）P1:10。
癌胚抗原（CEA）8.67ng/ml，余正常。
腹盆增强CT+小肠重建（图2）：横结肠至降结肠异常所见，可符合溃疡性结肠炎改变。
????图2小肠CT：小肠充盈可，未见明显肠壁增厚及肠腔狭窄；横结肠-降结肠肠壁增厚，结肠袋消失，浆膜面毛糙、周围脂肪间隙模糊，伴“梳齿征”
第2次讨论：UC治疗策略
UC的治疗目标是诱导并维持临床缓解及黏膜愈合，防治并发症，改善患者生存质量。治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上。
治疗过程中应根据对治疗的反应及对药物的耐受情况随时调整治疗方案，决定治疗方案前应向患者详细解释方案的获益与风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施。重度UC病情重，发展快，处理不当会危及生命，应积极治疗，尽可能收入院治疗。
一般治疗包括输液、纠正电解质紊乱、贫血及低白蛋白。感染症状明显可考虑静脉光谱抗生素。治疗中要特别警惕肠道细菌感染、艰难梭菌及CMV感染。
静脉用激素为治疗首选药物，甲泼尼龙40～60mg/d或氢化可的松～mg/d。
本例患者复发后，已用氢化可的松琥珀酸钠mg，qd，iv治疗11天，症状无明显缓解。激素治疗效果不佳原因可能包括以下3方面。
①肠道感染：患者近期有发热，体温最高38.2℃，还须除外合并肠道感染，可完善细菌、结核等病原学筛查，在暂时没有病原学依据时，可采用经验性三代头孢抗生素及甲硝唑治疗；②激素剂量不足，可将氢化可的松琥珀酸钠加量为mg，qd，iv治疗3～5天，若仍然效果不佳，可考虑加用环孢素治疗等拯救治疗或请外科会诊。
患者治疗经过
3月29日加用氢化可的松琥珀酸钠mg，qd，iv，头孢他啶+甲硝唑磷酸二钠，美沙拉嗪1g，qid，肠外营养治疗，患者体温逐渐降至正常，每日排便次数下降为4～5次，总量约～ml，便中含血量较前减少，左下腹痛较前缓解，复查C反应蛋白（CRP）30mg/L。4月9日将激素改为泼尼松55mg，qd，po。
解析：评判激素抵抗和疗效的指标
糖皮质激素应用于UC的50多年间，使UC死亡率明显降低，是治疗中、重度活动性UC的一线药物。激素抵抗是UC手术的首要原因。
在评判激素抵抗时，所使用激素的剂量和时间是评定的重要因素。评定激素疗效一般在5d、7d、10d，应用10d以上并不能增加缓解率。应该考虑静脉环孢素或外科手术治疗。不恰当的拖延势必大大增加手术风险。而许多UC患者的死亡都与延迟手术有关。有学者认为早期手术可有效减少重度UC患者内科治疗和术后的死亡率。
评价激素疗效的参考指标包括大便次数和性状、血常规、ESR、CRP、电解质、白蛋白和肝功能。如果有急性结肠扩张（结肠直径6cm，结肠袋消失），应该监测立位腹平片。
有学者认为治疗3天大便次数大于8次/天，排便大于3次/天，伴CRP45mg/L，预示85%的患者需要手术。另有学者认为UC患者足量激素治疗3天后，以排便频率4次/日伴CRP25mg/L为判定标准，对手术的阳性预测率为72%。
该患者在治疗1周后大便次数、性状、腹痛程度均有改善，复查hsCRP30.45mg/L，提示激素治疗有反应，但并未达到理想的效果，此时应考虑：①是否存在影响激素疗效的原因，比如感染；②是否应该考虑转换治疗方案。
4月15日患者自觉血便及腹痛症状较前加重，排便6～7次/天，总量约～ml。复查ALTU/L，EB病毒（EBV）-DNA0copies/ml。CMV-DNA、甲型肝炎病毒（HAV）-IgM及戊型肝炎病毒（HEV）-IgM均阴性。考虑EB病毒感染导致肝功能异常可能性大，将激素调整为氢化可的松琥珀酸钠mg，qd，iv，加用静脉保肝药物及更昔洛韦0.25g，q12h，iv。4月22日复查肝功能较前好转，ALT57U/L，EBV-DNA＜copies/ml，遂调整口服保肝治疗，更昔洛韦满2周后停药。患者腹痛及便血症状较前好转。
解析：大剂量激素治疗与机会性感染
静脉大剂量长时间激素的使用常常导致免疫抑制和机会性感染。重度UC或在免疫抑制剂维持治疗病情处于缓解期患者出现难以解释的症状恶化时，应考虑合并感染，尤其是CMV、艰难梭菌感染。
但是该患者同时出现的肝功能异常提示可能存在嗜肝病毒的感染，于是我们同时将常见的急性嗜肝病毒进行了筛查，发现EB病毒DNA明显升高。
EB病毒属于疱疹病毒科，为双链DNA病毒。90%以上的成人感染过EB病毒，可以在宿主体内终生潜伏。
在免疫功能正常的个体，原发感染EB病毒可无症状或出现传染性单核细胞增多症。几乎所有传染性单核细胞增多症均伴有肝功能异常，以肝细胞酶升高最常见。
对免疫功能正常者，治疗主要采用对症，但对于使用静脉激素的重症UC患者，感染科会诊的意见是使用更昔洛韦抗感染治疗较为稳妥。2周抗病毒治疗后，患者EBV-DNA转阴，肝功能正常，腹泻、腹痛症状进一步改善，提示病毒感染可能是治疗前期激素效果不佳的原因。
4月23日将激素调整为甲泼尼龙32mg，qd×10天，并逐渐减量至28mg，qd（5月3日起，此后每2周减半片）。5月3日再次复查CMV-DNA阴性，开始加用硫唑嘌呤（AZA）50mg，qd，7天后复查血常规、肝肾功无异常，遂加量至mg，qd。观察患者排便情况好转，体温正常，监测血常规肝功正常，每日排便2次，病情平稳出院。
解析：加用硫唑嘌呤治疗的目的
该患者属于重度UC，病变累及范围广泛而重，诱导缓解时使用的是大剂量的激素，考虑其激素减量和之后的维持治疗，选择硫唑嘌呤类药物。临床上，UC的治疗常会将氨基水杨酸制剂和硫唑嘌呤类药物合用。治疗过程中应根据疗效和不良反应进行剂量调整。我院常使用逐步增量方案，即从低剂量开始，逐步增量，至有效或外周血白细胞下降至临界值。该方案判断药物疗效需时较长，通常需要2～3个月起效。其常见副作用包括骨髓移植和肝肾功能损伤，不良反应以服药前3个月常见。应注意氨基水杨酸制剂会加重硫唑嘌呤类药物粒细胞减少的副作用。
来源：《中国医学论坛报》
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