到底哪些方案,可以延长胃癌患者生存期

胃癌的发病率和病死率均居中国恶性肿瘤的第2位，严重威胁着人们的生命健康，且发病率尚未见下降趋势[1]。研究表明，胃癌是由于胃黏膜在一系列破坏、修复、再生过程中，胃腺干细胞受到致癌物质的作用而逐渐变成胃癌[2]。那么胃癌目前的各种治疗方案能够使患者得到多大收益，延长多少生存期呢？图片源自网络临床中上腹疼痛是晚期胃癌患者最常见的症状，约占75%，且疼痛多为持续性。肿瘤转移至腹膜及大网膜时，常导致晚期胃癌患者出现血性腹腔积液，如进行腹腔积液细胞学检查，则可发现肿瘤细胞。肝十二指肠韧带内的转移淋巴结可压迫胆总管造成晚期胃癌患者梗阻性黄疸，腹膜后淋巴结转移还可以引起腰背痛、腹泻或腹胀，肠系膜内的转移灶会造成肠系膜挛缩，直至引发肠梗阻。由于食欲下降，晚期胃癌患者经口进食量显著下降，进而出现持续消瘦[3]。图片源自网络众所周知，晚期胃癌预后较差，在第8版美国癌症联合委员会(AJCC)分期中，除转移性胃癌以外，侵及邻近器官的T4b肿瘤也被归入Ⅳ期。新的分期在重新考虑预后差异的基础上，从一定程度上体现了对治疗选择的指导，反映了对系统治疗的认同[4]。化疗或联合靶向药物的系统治疗是晚期胃癌的主要治疗方式[5]。图片源自网络

化学治疗

它是晚期胃癌的主要治疗方法。研究表明，晚期胃癌患者不接受任何治疗，中位总生存期(OS)仅有3～4个月，而接受规范化疗的患者，中位OS可达到1年，且生活质量明显改善。三氟吡啶/替普拉西酯是一种新型的口服细胞毒性化学疗法，具有其独特的作用机制，三氟吡啶作用于DNA,导致DNA功能障碍，而替普拉西酯可通过胸苷磷酸化酶阻止三氟吡啶降解，进而增加三氟吡啶的生物利用度。在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，与安慰剂相比，三氟吡啶/替普拉西酯这种联合疗法对于转移性胃癌患者的总生存期有所改善，三氟吡啶/替普拉西酯组为5.7个月(95%CI4.8～6.2)，安慰剂组为3.6个月(95%CI3.1～4.1)，且癌症相关症状有所改善[6]。在一项Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验中，化疗方案FLOT(白细胞凝集素、5-FU、奥沙利铂和多西紫杉醇的组合)用于局部晚期可切除的胃/胃食管交界性腺癌围手术期化疗，FLOT组与标准化疗组中位总生存期分别为50个月和35个月(HR0.77;95%CI0.63～0.94)[7]。图片源自网络

靶向治疗

靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点，与致癌位点特异结合，进而发生作用，使肿瘤细胞死亡，而不波及肿瘤周围正常组织的治疗方法。年发表在柳叶刀杂志上的ToGA试验[8]，开启了靶向精准治疗的大门，自此之后针对各种机制的靶向药物层出不穷。主要包括抗HER2和抗血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)两类药物。图片源自网络各国指南将HER2免疫组化3+，或免疫组化2+且荧光原位杂交显示明显扩增的胃癌患者，推荐为曲妥珠单抗的受益人群，联合其他化疗药物卡培他滨+顺铂，作为HER2的一线方案。Ⅱ期临床研究JFMC45-，采用曲妥珠单抗+紫杉醇作为初治未使用曲妥珠单抗的HER2阳性患者的二线化疗方案，结果显示患者的总生存时间达17.1个月(95%CI:13.5～18.6个月)无进展生存时间达5.1个月(95%CI:3.8～6.5个月)，客观缓解率为37%，证实了初治未使用曲妥珠单抗的HER2阳性患者，二线方案联合靶向药物能延长其生存期[9]。图片源自网络雷莫芦单抗是一种针对VEGFR2的单克隆抗体，已经被美国食品药品管理局批准作为胃癌的二线治疗的用药。REGARD[10]和RAINBOW[11]两项研究显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，联合紫杉醇对比紫杉醇单药，均取得了总生存时间和无进展生存时间的延长。阿帕替尼是中国自主研发的针对VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制药，在Ⅲ期临床试验中获得成功，对比安慰剂，阿帕替尼治疗延长了患者的生存时间(6.5个月vs4.7个月,P=0.),被推荐为中国晚期胃癌的三线治疗药物[12]。

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免疫治疗

免疫治疗是近年来兴起的一种重要的胃癌治疗手段，免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、免疫疫苗等研究也在不断被尝试。程序性死亡受体-1(PDCD1,也称PD-1)及其配体(PDCD1LG1,也称PD-L1)抑制剂是目前的研究重点。美国NCCN胃癌指南推荐派姆单抗(pembrolizumab)作为有错配修复基因缺陷和高度微卫星不稳定晚期胃癌的二线治疗药物，以及三线化疗的可选方案。正在开展的3队列Ⅱ期临床试验KEYNOTE-，队列1研究派姆单抗作为二线方案的治疗效果，队列2研究派姆单抗联合顺铂+5-氟尿嘧啶作为一线治疗的可行性，队列3研究派姆单抗单药作为PD-L1阳性患者一线用药的可行性。目前，队列1结果显示，总体人群客观缓解率为11.6%，中位缓解持续时间为8.4个月[13,14]。另一种PD-1受体阻断剂—纳武单抗(nivolumab)，作为三线治疗的Ⅲ期临床试验(ONO--12，ATTRACTION-2)也获得成功，纳武单抗组的总生存时间较安慰剂组明显延长(5.26个月vs4.14个月,P﹤0.01)，1年生存率高出1倍(26.2%vs10.9%)。根据上述结果，第5版日本胃癌治疗指南推荐纳武单抗作为胃癌的三线治疗用药[15]。图片源自网络胃癌治疗的最终目的是延长患者的生存期并提高患者生活质量，尽管目前关于新型化疗药物、靶向治疗、免疫治疗的临床研究报道有限，但新型化疗药物、靶向药物的出现给晚期胃癌的综合治疗带来了新的希望，同时，免疫检查点抑制剂等免疫治疗也拥有广阔前景。

化疗(三氟吡啶/替普拉西酯、FLOT方案)、靶向治疗(阿帕替尼、雷莫芦单抗等)和免疫疗法(纳武单抗、派姆单抗等)的临床研究均报告了显著的生存获益，未来研究结合化疗、靶向药物和免疫疗法可能有助于最大程度地提高胃癌患者的生存率和生存质量。

参考文献：1.Chen,W.,etal.,CancerstatisticsinChina,.CA:ACancerJournalforClinicians,.66(2).

2.张莉霞,晚期胃癌分子靶向治疗进展.中国临床研究,.27(3):p.3.

3.郑潇豪and解亦斌,中国晚期胃癌的诊疗现状.癌症进展,.17(1):p.8.

4.Md,J.,ajcccancerstagingmanual.JAMA,.(15):p.-.

5.Yamada,Y.,.,etal.,PhaseIIIstudy