指南共识lC遗传性甲状腺髓样癌

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续前：

指南共识l[A]甲状腺髓样癌的历史背景l美国甲状腺髓样癌指南**

指南共识l[B]散发性和遗传性甲状腺髓样癌的病因学l美国甲状腺髓样癌指南**

[C]散发性和遗传性MTC的临床特征及基因型与表型关系

[C1]散发性MTC

散发性甲状腺髓样癌通常发生在40-60岁(33)。14%和11%的T1肿瘤患者和86%和93%的T4肿瘤患者(34)分别存在中央和侧室淋巴结转移。不幸的是，70%有可触及甲状腺结节的甲状腺髓样癌患者有颈部转移，10%有远处转移(35)。在单变量分析中，预后与患者诊断时的年龄、男性、局部肿瘤浸润的存在、淋巴结转移的存在和远处转移的存在直接相关。然而，在多变量分析中，只有诊断时的年龄和疾病阶段是重要的独立预后因素(36,37)。I、II、III和ⅳ期甲状腺髓样癌患者的十年生存率分别为%、93%、71%和21%(37)。散发性MTC的临床行为是不可预测的；然而，一些远处转移的病人可能存活数年。近几十年来，诊断上没有明显的趋于早期诊断的趋势，有近一半的患者在诊断时为III期或IV期疾病。此外，患者存活率没有显著提高(38,39)。

[C2]遗传性MTC

年，施泰纳(Steiner)及其同事描述了一个同时患有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤(PHEO)、甲状旁腺功能亢进症和库欣综合征的家庭，并建议将该实体命名为多发性内分泌肿瘤2型(MEN2)，与之前描述的遗传性疾病MEN1相区别(40,41)。施泰纳等所描述的综合征现在被称为MEN2A(OMIM，#，发病率1/1,,)(1)。回顾以往病例，最早记载的MEN2A家族来自瑞典，与17世纪早期的一个家族有关(42)。该瑞典家族的一个分支移民到了美国，塔什健（Tashjian）和他的同事们对此进行了深入的研究(9)。随着对更多家族的研究，MEN2A的疾病谱已经扩展至包括两种变体：伴有皮肤淀粉样变苔藓(CLA)的患者和伴有HD的患者(43,44)。

威廉姆斯（Williams）和波洛克（Pollock）、希姆克（Schimke）等，以及戈林（Gorlin）等描述的MEN2B综合征(OMIM#，发病率1/38,,)占遗传性甲状腺髓样癌(1,45–47)的5%。MEN2B患者出现MTC和PHEOs，并表现出可识别的表型。

法恩登(Farndon)及其同事描述了FMTC[OMIM#](48)。最初，FMTC的诊断由严格标准定义：超过10名甲状腺髓样癌的家庭成员，多种携带者或50岁以上的受影响成员，以及足够的病史(特别是老年家庭成员)，并足以排除PHEO和HPTH(2)。另有不太严格的定义是，至少有四个家族成员患有MTC，但无其他MEN2A的表现(49)。界定和区分FMTC和MEN2A一直是一个挑战，争议集中在对FMTC家庭过早分类可能导致无法识别潜在PHEO的担忧(50)。RET外显子8中密码子GC突变的家族说明了这一点。年，一个携带这种突变的六代巴西大家族，包括76个基因携带者(29个表现MTC，但均无PHEO或HPTH)，被描述为FMTC(51)。此外，据报道，两个具有RET密码子GC突变的希腊家族，包括20个基因携带者，6个表现MTC，但无PHEO或HPTH，描述为FMTC(52)。随后，前述巴西家族中的一名患者出现了PHEO，希腊和美国的研究人员报告了另外一个带有RET密码子GC突变的家族，这些家族中有MTC和PHEO，从而阐明了这种突变与MEN2A(53–56)有关。目前，只有三个明确记录的家庭符合最初针对FMTC描述的严格标准(2,57–59)。

目前，大多数临床研究者的观点是，FMTC不应该是一个独立的综合征；相反，它应该代表MEN2A中疾病表达谱的一个变体。工作组同意，不应将FMTC定义为一种不同于MEN2A和MEN2B(2,49)的遗传性甲状腺髓样癌。更确切地说，它应该被认为是MEN2A的一个变体，包括仅具有符合FMTC原始严格标准的MTC家族、具有至少两个但少于10个RET种系突变的至少两代的小家族、具有RET种系突变的个体、单代中有两个或更少成员具有RET种系突变的小家族以及具有RET种系突变的个体(参见补充信息)。

■?推荐2（C级推荐）

存在两种MEN2综合征:MEN2A和MEN2B。MEN2A占MEN2病例的95%，在MEN2A中应该有四种变异:

经典MEN2A(表现为均存在MTC，而PHEO或HPTH的发生频率较低，或同时合并PHEO和HPTH)，

合并CLA的MEN2A，

合并HD的MEN2A，以及

FMTC(有RET种系突变但既无PHEOs也无HPTH的家族或个体)。

[C-2-1]MEN2A

[C-2-1-1]经典MEN2A

经典MEN2A是最常见的MEN2A变体，95%的患者RET种系突变发生在外显子10的密码子、、或或外显子11的密码子(60)。事实上，所有的病人都会发生甲状腺髓样癌，较少患者发生PHEOs或HPTH，每个病人的发病频率取决于特定的RET突变。例如：

RET密码子突变与PHEO外显率高有关，在一项研究中，外显率随年龄增长而增加，30岁时为25%，50岁时为52%，77岁时为88%(61)。

外显子10RET密码子突变的患者PHEO外显率低得多([4%–26%]，[10%–25%]，[12%–23%]，[13%–24%])(62)。

嗜铬细胞瘤几乎总是良性的，通常是多中心、双侧的，局限于肾上腺。肿瘤通常与弥漫性结节性肾上腺髓质增生相关，特别是在密码子和(63)中RET种系突变的患者中。MEN2A伴单侧PHEO的患者通常在10年内形成对侧PHEO(63)。在发展生化和基因测试来检测经典MEN2A患者的甲状腺髓样癌之前，最常见的死亡原因是PHEO而不是甲状腺髓样癌(64)。

经典MEN2A患者的HPTH通常是轻度的，即使有症状也很少。从单个到四个甲状旁腺可能会增大。RET密码子突变与HPTH的中度外显率(高达30%)相关，密码子、、和的RET突变与2%-12%(62、65)的HPTH外显率相关。出于临床实际，对HPTH的筛查应与对PHEO的筛查同时进行。

非常罕见的情况下，可有经典MEN2A特征家族未发现可识别的RET种系突变。在这种情况下，如果一个或多个一级亲属具有该实体的特征性临床特征，则可以进行经典MEN2A的诊断。

[C-2-1-2]MEN2A和CLA

CLA是一种罕见的疾病，通常散在发生，但可能以遗传方式出现，作为一个独立的实体疾病或与其他疾病相关，其中之一是MEN2A(66)。MEN2A中CLA的特征是皮肤病变，在背部肩胛区特别明显，对应于T2-T6皮区(43，67)。CLA的典型症状是剧烈瘙痒，随着日晒而改善，在应激或压力时期恶化。色素沉着过多病变发展较晚，明显继发于抓挠。激惹病变会导致感觉异常性疼痛，这是一种涉及脊髓背神经的感觉神经病(66)。CLA可能存在于年轻时和临床明显的甲状腺髓样癌发病前，因此是该综合征的先兆(43,67)。MEN2A患者的CLA几乎只发生在RET密码子突变的患者中，但也有报道称发生在密码子突变的患者中(68,69)。在一项研究中，36%的RET密码子突变的患者出现了CLA，或不伴CLA的局部瘙痒(67)。PHEOs和HPTH在该变体中出现的频率与经典MEN2A相同(67)。

保湿乳液和面霜、局部皮质类固醇、全身抗组胺药和光线疗法通常不能完全缓解瘙痒症状。三名晚期MTC伴CLA患者在接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Vandetanib治疗后，皮肤疾病迅速消失；然而，在剂量减少后，CLA再次出现。

[C-2-1-3]MEN2A和HD

50%的遗传性HD患者和15%-20%的散发性HD患者存在RET种系突变(30)。HD中描述了多种RET突变，包括微缺失和插入、无意义或错义点突变、剪接突变或RET基因片段缺失(31)。MEN2A伴HD患者的RET突变是涉及外显子10：(15%)、(5%)、(30%)和(50%)(70,71)密码子的点突变。约7%的MEN2A患者出现HD(72，73)。反过来，2%-5%的HD患者有MEN2A(73，74)。HD几乎总是在出生后不久显现出来；但当老年MEN2A患者有结肠症状时需要排除MEN2A伴外显子10RET突变，这一点很重要，可能提示HD。相反，有第10外显子RET突变的HD患者应进行MEN2A评估。

MEN2A和HD同时发生是矛盾的，因为与HD相关的RET突变是“功能丧失”性突变，而与MEN2A相关的RET突变是“功能获得”性突变，对这种双重情况发生的普遍可接受的解释是，RET的组成性激活足以触发C细胞和肾上腺嗜铬细胞的肿瘤转化，但由于RET蛋白在细胞表面缺乏表达而不足以在前体神经元中产生营养反应(75)。

[C-2-1-4]FMTC

FMTC的特点是在MTC家系(或患有MTC但无MTC家族史的个体)中存在RET生殖系突变，且这些个体既不出现嗜铬细胞瘤，也不出现HPTH。

[C-2-2]MEN2B

在MEN2B患者中，甲状腺髓样癌通常在婴儿期出现，具有高度侵袭性，早期转移至区域淋巴结及其他部位。约75%的MEN2B病例是散发性的，受影响的患者有新的RET突变，而25%的病例发生在曾有MEN2B或当前表现MEN2B的家庭（家族史）。约95%的MEN2B患者在外显子16(密码子MT)有RET种系突变，在外显子15(密码子AF)有RET种系突变的患者不到5%(16,18,76,77)。几乎所有已发表的关于MEN2B的报告都涉及RET密码子MT突变的患者，而对RET密码子AF突变患者的临床行为知之甚少。然而，最近的报告表明，与MT密码子突变的患者相比，AF密码子突变的患者具有较低侵袭性MTC(78)。

约50%的MEN2B患者出现PHEOs。它们还具有独特的物理外观，其特征是典型的面容、眼科异常(婴儿期不能流泪、眼睑增厚和外翻、轻度上睑下垂和突出的角膜神经)、骨骼畸形(马凡样体质、窄长相、凹陷、漏斗胸、高拱腭、脊柱侧凸和股骨干骨骺滑脱)，以及遍及整个呼吸消化道的全身神经节细胞瘤病。大多数患者的腹部症状以腹胀、间歇性便秘和腹泻为特征，一些患者需要手术治疗肠梗阻(79,80)。当甲状腺切除术有治愈的可能时，在早期确定MEN2B的诊断是很重要的。然而，现实情况是，大多数MEN2B患者是在甲状腺髓样癌临床明显且进展太快而无法治愈时被诊断出来的(81)。

一组罕见的典型MEN2B患者大约在20到30岁之间发生。患者有双RET种系突变串联出现在同一等位基因上，涉及RET密码子VM和RET密码子YC、SC、EK或QR(82–85)。通过体外和计算机分析对串联突变的评估提供了关于它们转化能力的信息(预测分数)。使用这种方法，所报道的四个双RET突变中的每一个都比其中单个突变具有更高的转化能力，支持了更具侵袭性的MTC的存在。在MEN2A(86,87)的FMTC变异家族中也发现了类似的双RET种系突变。

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